Досвід використання пантопразолу (Улсепану) та комбінованого синбіотика (Опефера) у комплексній терапії дітей з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та гастродуоденітом

Автори: Ю.В. Марушко, А.О. Асонов, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ

Резюме

Однією з актуальних проблем сучасної педіатрії є ураження стравоходу при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі (ГЕРХ). Мета роботи: вивчення ефективності та безпечності застосування пантопразолу (Улсепану) та комплексного синбіотику (Опефера) в комплексній терапії ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом у дітей з хронічним гастродуоденітом (ХГД).

Матеріали та методи. Обстежено 60 дітей, хворих на хронічний гастродуоденіт та ГЕРХ, що супроводжується гастроезофагеальним рефлюксом і езофагітом, віком від 12 до 17 років, які перебували на стаціонар-ному лікуванні. Залежно від інфікування пацієнтів H. pylori було сформовано дві групи спостереження: І група – 20 дітей, у яких встановлено діагноз ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом і ХГД, не асоційованим з H. pylori; ІІ група – 40 дітей із діагнозом ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом і ХГД, асоційованим з H. рylori. Діти з обох груп як антисекреторну терапію отримували пантопразол 40 мг (Улсепан). Для профілактики антибіотикоасоційованої діареї у дітей з ІІ групи спостереження було застосовано пре- та пробіотичний комплекс (синбіотик) Опефера.

Результати та обговорення. За результатами оцінки динаміки зникнення симптомів ГЕРХ на фоні прийому ІПП Улсепану (пантопразолу) встановлено, що через місяць лікування в групі дітей, хворих на ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом і ХГД, не асоційований з H. pylori, у 90,0% пацієнтів була відсутня симптоматика ГЕРХ, а у групі дітей, хворих на ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом і ХГД, асоційований з H. pylori, відсутність симптомів ГЕРХ була зафіксована у 87,5% пацієнтів, що статистично достовірно менше, ніж до початку проведення терапії. Встановлено, що прояви антибіотикоасоційованої діареї у дітей, які отримували синбіотик Опефера з першого дня прийому антибактеріального засобу, виникали у 5,0% пацієнтів. У групі дітей, які отримували синбіотик після відміни антибіотика, клінічні прояви антибіотикоасоційованої діареї були виявлені у статистично достовірно (р<0,05) більшої кількості дітей (20,0%).

Висновки. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба є актуальною проблемою педіатрії, що посідає одне з провідних місць у структурі гастроентерологічних захворювань у дітей. Використання пантопразолу (Улсепану) у комплексній терапії дітей з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою з рефлюкс-езофагітом та хронічним гастродуоденітом у пацієнтів віком старше 12 років забезпечує виражений позитивний клінічний ефект. Застосування синбіотичного комплексу Опефера з перших днів ерадикаційної терапії H. Pylori антибактеріальними препаратами значно зменшує прояви антибіотикоасоційованої діареї у дітей.

Ключові слова: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, діти, Улсепан, Опефера

Однією з актуальних проблем сучасної педіатрії є захворювання травного каналу. Останні роки характеризуються зростанням поширення гастроентерологічної патології серед дітей, що за даними ДУ «Український інститут стратегічних досліджень МОЗ України» у 2015 році становила 117,07 на 1000 населення віком 0–17 років. У широкому спектрі хронічних запальних захворювань травного каналу у дітей різного віку все більшого значення набуває ураження стравоходу при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі (ГЕРХ) [1]. Запалення стравоходу поєднується з ураженням інших відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Так, при гастриті явища езофагіту виявлено у 15% пацієнтів, при гастродуоденіті – у 38,1%, а при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки езофагіт зустрічається практично у всіх дітей [2, 3]. В останні роки відзначається чітка тенденція до зростання частоти таких серйозних ускладнень ГЕРХ, як стравохід Барретта і аденокарцинома стравоходу. ГЕРХ є одним із найбільш динамічно вивчаємих захворювань травного тракту у дітей, постійно оновлюються рекомендації щодо критеріїв діагностики та лікування [4–6].

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба – це хронічне рецидивуюче захворювання, яке характеризується певними стравохідними і позастравохідними клінічними проявами та різноманітними морфологічними змінами слизової оболонки стравоходу внаслідок ретроградного надходження в нього шлункового або шлунково-кишкового вмісту. Безпосередньою причиною ГЕРХ є гастроезофагеальний рефлюкс (ГЕР) – закидання у стравохід шлункового або шлунково-кишкового вмісту, здатного спричиняти фізико-хімічне пошкодження слизової оболонки [4].

Передумови розвитку ГЕРХ у дітей різноманітні. Основні з них: закид соляної кислоти, пепсину і жовчних кислот зі шлунка у стравохід, зумовлений насамперед зниженням моторної активностінижнього стравохідного сфінктера і виникненням антиперистальтичних хвиль, що супроводжуються гастроезофагеальним пролапсом і рефлюксом [7].

Порушення кліренсу стравоходу та гастродуоденальної моторики часто пов’язані з порушенням функції вегетативної нервової системи різного походження, ожирінням, дуоденогастральним рефлюксом [8]. Інфікування та ерадикація Helicobacter pylori (H. pylori) не відіграють вирішальної ролі в генезі ГЕРХ [9]. Кілька мета-аналізів показали статистично значущу низьку поширеність H. pylori при ГЕРХ, у тому числі зі стравоходом Барретта або аденокарциномою стравоходу [10]. Проте ерадикація H. pylori не погіршує перебіг вже наявної ГЕРХ і не впливає на ефективність лікування інгібіторами протонної помпи [11].

Симптомами ГЕРХ у дітей старшого віку, як і у дорослих, є печія, біль за грудниною, біль в епігастрії. Встановлення діагнозу ґрунтується на сукупності діагностичних критеріїв: клінічних, результатів рН-моніторування, ендоскопічних, гістологічних, манометричних та ін. [7, 8, 11]. Важливо, що останнім часом спостерігається тенденція до зростання застосування у дітей інвазивних методів обстеження.

Продовжується також пошук надійного неінвазивного методу для діагностики та контролю лікування ГЕРХ у дітей. Для рутинної практики найбільш доцільно застосовувати короткі опитувальники. До таких належить GERD-Q – новий опитувальник для діагностики та оцінки ефективності лікування хворих на ГЕРХ. Це міжнародний опитувальник, що складається з 6 запитань і самостійно заповнюється пацієнтом [12–16].

Терапія ГЕРХ у дітей, на відміну від дорослих, розроблена недостатньо, а деякі положення, особливо щодо фармакотерапії, – дуже суперечливі.

За необхідності тривалого і значного зниження кислотопродукції у дітей сьогодні застосовують антисекреторні засоби. До цієї групи належать інгібітори протонної помпи (ІПП), які посідають провідні позиції в протоколах лікування гастроентерологічних хвороб як у дорослих, так і у дітей.

Одним із нових сучасних ІПП, що застосовується в України, є Улсепан (пантопразол) компанії World Medicine. Улсепан випускається у кишковорозчинних таблетках, що містять 40 мг пантопразолу. Препарат дозволений для використання у дітей віком від 12 років.

Накопичений досвід використання пантопразолу для лікування шлунково-кишкових захворювань у дорослих та дітей віком від 12 років дозволяє говорити про його безпечність та високу ефективність. Основні переваги застосування пантопразолу у комплексній терапії кислотозалежних захворювань представлено у таблиці 1.

Таблиця 1. Основні переваги пантопразолу [17]

Примітка: ІПП – інгібітор протонної помпи.

Зважаючи на брак загальноприйнятих підходів, найбільше питань щодо терапії ГЕРХ у дітей виникає з приводу вибору антисекреторної терапії у пацієнтів з хронічним гастродуоденітом, а також у схемах ерадикації H. рylori.

Слід зазначити, що вибір пробіотичного препарату у схемах антихелікобактерної терапії з метою підвищення її ефективності та зменшення побічних ефектів є предметом активного наукового пошуку. Більшість проведених досліджень вказують на переваги використання пробіотиків для запобігання виникненню ускладнень під час ерадикаційної терапії H. рylori. На сучасному етапі найбільш вивченими у цьому плані є Saccharomyces boulardii та різноманітні Lactobacillus. В останні роки проведені дослідження доводять ефективність використання комплексного пробіотичного препарату, що містить у собі Saccharomyces boulardii у поєднанні з різноманітними лакто- та біфідобактеріями, в комплексній терапії запальних захворювань кишківника, при дисбіозах та антибіотикоасоційованих діареях [18, 19].

Мета роботи: вивчення ефективності та безпечності застосування пантопразолу (Улсепану) та комплексного синбіотика (Опефера) в комплексній терапії ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом у дітей з хронічним гастродуоденітом.

Матеріали та методи дослідження

Для вирішення поставлених завдань у дослідження були включені 60 дітей, хворих на хронічний гастродуоденіт (ХГД) та гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ), що супроводжується гастроезофагеальним рефлюксом і езофагітом, віком від 12 до 17 років, які перебували на стаціонарному лікуванні в дитячій клінічній лікарні №8 м. Києва.

Залежно від інфікування пацієнтів H. pylori було сформовано дві групи спостереження:

• І група – 20 дітей, у яких встановлено діагноз ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом і ХГД, не асоційованим з H. pylori;
• ІІ група – 40 дітей із діагнозом ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом і ХГД, асоційованим з H. рylori.

Верифікація клінічного діагнозу проводилася відповідно до протоколу діагностики та лікування захворювань органів травлення у дітей (Наказ МОЗ України від 29.01.2013 р. №59) [20].

Критеріями для включення дітей у дослідження були: вік старше 12 років; наявність гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, що супроводжується гастроезофагеальним рефлюксом і езофагітом; згода батьків на участь у дослідженні.

Критерії виключення із дослідження: прийом протягом останніх 4 тижнів до початку обстеження антибіотиків, препаратів вісмуту, інгібіторів протонної помпи, блокаторів Н2-гістамінових рецепторів.

Обсяг проведених досліджень включав комплексне обстеження: ретельне вивчення анамнезу захворювання та життя; фізикальне обстеження, проведення загальноклінічних лабораторних досліджень, що включали загальний аналіз крові, визначення рівня загального білка у сироватці крові, загального білірубіну та його фракцій, аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), загальний аналіз сечі, копрограму та дослідження калу на приховану кров; інструментальні методи дослідження. Результати обстеження заносили до індивідуальних карт хворого, що були спеціально розроблені на кафедрі педіатрії післядипломної освіти Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.

З метою оцінки ефективності лікування хворих на ГЕРХ авторами було використано міжнародний опитувальник GERD-Q (табл. 2), який складається з 6 запитань і самостійно заповнюється пацієнтом. Опитувальник створено на підставі 3 інших валідизованих опитувальників, ефективність яких проаналізовано в дослідженні DIAMOND: Reflux Disease Questionnaire (RDQ), Gastrointestinal Symptoms Rating Scale, Gastro-oesophageal Reflux Disease Impact Scale [12–16]. Як клінічний критерій опитувальника GERD-Q обрано частоту, а не тяжкість симптомів, що є зрозумілішим для описування. Градація частоти: відсутність симптомів, виникнення їх 1 день на тиждень, 2–3 дні та 4–7 днів на тиждень. Ключовим пунктом є точка 2–3 дні, що відповідає Монреальському визначенню, згідно з яким симптоми, які виникають двічі і частіше на тиждень, є значущими для пацієнтів, а збереження такої частоти симптомів на фоні лікування свідчить про неефективність проведеної терапії [12, 13]. Аналіз результатів анкети проводять за сумою балів: кожен з 6 пунктів шкали оцінюється у 0–3 бали, максимально можлива сума балів становить 18. Діагноз «ГЕРХ» встановлюють у разі, якщо загальна сума балів дорівнює або більше 8.

Таблиця 2. Опитувальник GERD-Q

При проведенні фіброезофагогастродуоденоскопії використовувалися гнучкі фіброскопи GIF-PQ20 та GIF-PQ140 фірми Olympus (Японія). Дослідження проводили за загальноприйнятими рекомендаціями.

З метою дослідження кислотоутворюючої функції шлунка застосовували базальну топографічну рН-метрію з використанням рН-мікрозонда – «ИКЖ-2» за методом В.М. Чорнобрового (1991).

Для ідентифікації хелікобактеріозу використовували гістологічний метод, а також неінвазивну специфічну експрес-діагностику з визначення антигену H. рylori у калі («CITO TEST H. рylori Ag»).

Лікування було проведено відповідно до протоколу діагностики та лікування захворювань органів травлення у дітей (Наказ МОЗ України від 29.01.2013 р. №59) [20]. Всім пацієнтам були надані рекомендації щодо харчування. Діти з обох груп як антисекреторну терапію отримували пантопразол 40 мг (Улсепан). До складу потрійної ерадикаційної терапії входили препарати амоксициліну та кларитроміцину.

Як прокінетик застосовували домперидон. Для профілактики антибіотикоасоційованої діареї (ААД) у дітей із ІІ групи спостереження авторами було застосовано пре- та пробіотичний комплекс (синбіотик) Опефера, який містить вдало підібрану суміш живих пробіотичних бактерій: живі ліофілізовані бактерії – 1,94×109 КУО (Lactobacillus rhamnosus – 0,5×109 КУО, Lactobacillus plantarum – 0,2×109 КУО, Streptococcus thermophilus – 0,5×109 КУО, Lactobacillus acidophilus – 0,5×109 КУО, Bifidobacterium spp. (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis) – 0,24×109 КУО); Saccharomyces boulardii – 65 мг; сухий екстракт квіток ромашки аптечної (Matricaria chamomilla L.) – 50 мг; інулін – 200 мг.

В процесі лікування всі пацієнти обох груп були розділені на 3 лікувальні групи. Діти з І групи спостереження були віднесені до 1-ї лікувальної групи (1-л), яким протягом 1-го тижня в комплексній терапії застосовувався пантопразол 40 мг (Улсепан) по 1 табл. 2 рази на добу, а починаючи з 2-го тижня – пантопразол 40 мг (Улсепан) 1 раз на добу протягом 2 тижнів.

Діти ІІ групи спостереження були віднесені до 2-ї та 3-ї лікувальних груп (2-л та 3-л). До комплексної ерадикаційної терапії пацієнтам з обох лікувальних груп буде включено пантопразол 40 мг (Улсепан) по 1 табл. 2 рази на добу – 2 тижні, а починаючи з 3-го тижня – пантопразол 40 мг (Улсепан) по 1 табл. 1 раз на добу – 14 днів.

Дітям із групи 2-л для профілактики антибіотикоасоційованої діареї застосовували комплексний пре- та пробіотик Опефера з першого дня лікування антибіотиками – по 1 капс. 3 рази на добу – 14 днів.

Дітям з 3-л групи з метою профілактики ААД застосовувався комплексний пре- та пробіотик Опефера одразу після відміни антибактеріальних засобів (з 8-го дня від початку терапії) – по 1 капс. 3 рази на добу – 14 днів.

Статистична обробка отриманих даних проведена за загальноприйнятими методами варіаційної статистики. Оцінку достовірностей відмінностей в порівнюваних обстежуваних групах проводили стандартними непараметричними методами.

Результати та їх обговорення

Серед обстежуваних дітей було 26 (43,3%) хлопчиків та 34 (56,7%) дівчинки віком від 12 до 17 років (середній вік – 14,7±1,6 року). За віковим та статевим складом не було виявлено статистично достовірних відмінностей між дітьми І та ІІ груп спостереження.

За результатами аналізу відповідей дітей на запитання опитувальника GERD-Q встановлено, що у всіх пацієнтів з обох груп загальна сума була більшою за 8 балів. Таким чином, клінічні прояви ГЕРХ були виявлені у 100% дітей і підтверджувалися даними ФЕГДС (табл. 3).

Таблиця 3. Ендоскопічні зміни слизової оболонки стравоходу обстежуваних дітей

Як видно із даних таблиці 3, частіше у дітей обох груп спостерігався рефлекс-езофагіт І ступеня тяжкості – у 60,0% пацієнтів із ГЕРХ та ХГД, не асоційованим із H. pylori, та у 62,5 % дітей, у яких встановлено ГЕРХ та ХГД, асоційований із H. pylori. Авторами не було виявлено статистично достовірної різниці у змінах в стравоході за даними ФЕГДС серед дітей обох груп.

Дослідження кислотоутворюючої функції шлунка проводили всім дітям методом внутрішньошлункової рН-метрії. Результати обстеження представлено у таблиці 4.

Таблиця 4. Розподіл обстежених дітей за характером кислотоутворюючої функції шлунка

Дослідження шлункової секреції показало, що у обох групах більшість дітей мали підвищену кислотоутворюючу функцію шлунка (70,0% та 65,0% відповідно). Статистично достовірних відмінностей у рівні базальної кислотності між обстежуваними групами не було виявлено.

За результатами оцінки за допомогою опитувальника GERD-Q динаміки зникнення симптомів ГЕРХ на фоні прийому ІПП Улсепану (пантопразолу) встановлено, що через місяць лікування у групі дітей, хворих на ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом і ХГД, не асоційований з H. pylori, у 90,0% пацієнтів була відсутня симптоматика ГЕРХ, а в групі дітей, хворих на ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом і ХГД, асоційований з H. pylori, відсутність симптомів ГЕРХ була зафіксована у 87,5% пацієнтів, що статистично достовірно менше, ніж до початку проведення терапії (рисунок).

За результатами проведеної терапії дітей, хворих на ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом і ХГД, асоційований з H. pylori, успішну ерадикацію H. pylori досягнуто у 37 (92,5%) пацієнтів.

У всіх дітей з 1-ї лікувальної групи за період лікування пантопразолом (Улсепаном) не виявлено жодних побічних ефектів, алергійних реакцій та незадовільних наслідків.

Серед пацієнтів 2-ї та 3-ї лікувальних груп, які отримували антибактеріальну терапію у зв’язку з необхідністю ерадикації H. pylori, за даними клінічних спостережень у 25,0% дітей спостерігалися клінічні прояви антибіотикоасоційованої діареї у вигляді послаблення випорожнень та почастішання актів дефекації, що не призводило до водно-електролітних порушень. За результатами клінічного спостереження встановлено, що прояви ААД у дітей 2-л групи, які отримували синбіотик Опефера з першого дня прийому антибактеріального засобу, виникали у 5,0% пацієнтів. Тоді як у 3-л групі дітей клінічні прояви ААД були виявлені у статистично достовірно (р<0,05) більшої кількості дітей (20,0%), які отримували синбіотик Опефера після проведення антибактеріальної терапії.

Таким чином, використання інгібітора протонної помпи пантопразолу (Улсепану) для терапії ГЕРХ з рефлюкс-езофагітом та хронічним гастродуоденітом у дітей старше 12 років забезпечує виражений позитивний клінічний ефект. Застосування синбіотичного комплексу Опефера з перших днів ерадикаційної терапії антибактеріальними препаратами значно зменшує прояви антибіотикоасоційованої діареї у дітей.

Висновки

1. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба є актуальною проблемою педіатрії, що посідає одне з провідних місць у структурі гастроентерологічних захворювань у дітей.
2. Використання пантопразолу (Улсепану) у комплексній терапії дітей з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою з рефлюкс-езофагітом та хронічним гастродуоденітом у пацієнтів віком старше 12 років забезпечує виражений позитивний клінічний ефект.
3. Застосування синбіотичного комплексу Опефера з перших днів ерадикаційної терапії H. pylori антибактеріальними препаратами значно зменшує прояви антибіотикоасоційованої діареї у дітей.

Список використаної літератури

1. Особливості варіабельності серцевого ритму у дітей із гастроезофагеальною рефлюксною хворобою / Л.М. Боярська, К.О. Іванова, Л. В. Кравець, Т.О. Левчук // Запорожский мед. журн. – 2014. – №2 (83). – С. 39–43.
2. Kryuchko T.O. Features of extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease in children / T.O. Kryuchko, I.M. Nesina // Здоровье ребенка. – 2013. – №4 (47). – С. 16–19.
3. Шадрін О.Г., Муквіч О.М. Гастроентерологія дітей раннього віку. – К., 2010. – С. 18–20, 52–56.
4. Vandenplas Y., Rudolph C.D., Di Lorenzo C. et al. Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2009. – Vol. 49. – P. 498–454.
5. Fischbach L.A., Nordenstedt H., Kramer J.R. et al. The association between Barrett’s esophagus and Helicobacter pylori infection: a meta-analysis // Helicobacter. – 2012. – Vol. 17. – P. 163–175.
6. Fox J.G., Kuipers E.J. Long-term proton pump inhibitor administration, Hp and gastric cancer: lessons from the gerbil // Gut. – 2011. – Vol. 60. – P. 567–568. 7. Бєлоусов Ю.В., Бєлоусова О.Ю., Волошина Л.Г. та ін. Захворювання органів травлення у дітей: Стандарти діагностики та лікування. – Харків: Факт, 2010. – С. 7–9, 24–31.
7. Гриднева Н.Н. Современные подходы к диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей / Н.Н. Гриднева // Сучасна гастроетерологія. – 2013. – №6 (74). – С. 108–116.
8. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., Atherton J. et al. European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/Florence Consensus Report // Gut. – 2012. – Vol. 61 (5). – P. 646–664. – doi: 10.1136/gutjnl-2012-302084.
9. Ronkainen J., Agreus L. Epidemiology of reflux symptoms and GORD. Best Practice & Research // Clinical Gastroenterology. – 2013. – Vol. 27. – P. 325–337.
10. Шадрін О.Г. Сучасні підходи до діагностики та лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у дітей / О.Г. Шадрін, Л.В. Ігнатко // Здоров’я України. – 2016. – №3 (41). – С. 26–27.
11. Jones R., Junghard O., Dent I. et al. Development of the GerdQ, a tool for the diagnosis and management of gastro-oesophageal reflux disease in primary care // Alim. Pharmacol. аnd Therapeutics. – 2009. – Vol. 30. – Р. 1030–1038.
12. Dent J., Vakil N., Jones R. et al. Accuracy of the diagnosis of GORD by questionnaire, physicians and a trial of proton pump inhibitor treatment: the Diamond Study // Gut. – 2010 Jun. – Vol. 59 (6). – Р. 714–721.
13. Fass R. Symptom assessment tools for gastroesophageal reflux disease (GERD) treatment // J. Clin. Gastroenterol. – 2007 May-Jun. – Vol. 41 (5). – Р. 437–444.
14. Jones R., Junghard O., Dent J. et al. Development of the GerdQ, a tool for the diagnosis and management of gastro-oesophageal reflux disease in primary care // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2009 Nov 15. – Vol. 30 (10). – Р. 1030–1038.
15. Liker H., Hungin P., Wiklund I. Managing gastroesophageal reflux disease in primary care: the patient perspective // J. Am. Board. Fam. Pract. – 2005. – Vol. 18. – Р. 393–400.
16. Карасeва Г.А. НПВП-индуцированная гастропатия: от понимания механизмов развития к разработке стратегии профилактики и лечения / Г.А. Карасeва // Медицинские новости. – 2012. – №8. – С. 21–26.
17. How patients view probiotics: findings from a multicenter study of pati7 ents with inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome / Mercer M., Brinich M.A., Geller G. [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. – 2012. – №46. – Р. 138–144.
18. Whelan K. Probiotics and prebiotics in the management of irritable bowel syndrome: a review of recent clinical trials and systematic reviews / K. Whe7 lan // Curr Opin. Clin. Nutr. Metab. Care – 2011. – №14. – Р. 581–587.
19. Наказ МОЗ України від 29.01.2013 р. №59 Про затвердження протоколів діагностики та лікування захворювань органів травлення у дітей. – [Електронний ресурс]. – Режим доступу до наказу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20130129_0059.html.