Улсепан (пантопразол) як ефективний засіб профілактики ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони в пацієнтів під час оперативних втручань на органах шлунково-кишкового тракту

Автори: Усенко О.Ю., Манойло М.В., Бабій І.В., Національний інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова НАМН України, м. Київ, Україна

Мета: дослідження проблеми виникнення ерозивно-виразкових уражень верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, вивчення функціональних механізмів захисту слизового бар’єру шлунка й порівняння ефективності медикаментозних засобів, що використовуються для профілактики.

Матеріали та методи. У дослідженні проаналізовано досвід лікування 58 хворих, яким було виконано оперативні втручання. Усім хворим проводилась профілактика розвитку ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони препаратами групи інгібіторів протонної помпи (інтраопераційно й у ранньому післяопераційному періоді) і порівнювалась їх ефективність.

Результати. За даними дослідження, препарат Улсепан (пантопразол) порівняно з омепразолом має більшу ефективність щодо регуляції рН шлунка й запобігання виникненню стресових уражень слизової оболонки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Висновки. Препарат Улсепан ( пантопразол ) є ефективним і безпечним засобом для профілактики ерозивно-виразкових уражень у пацієнтів, які мають фактори ризику, під час оперативних втручань.

Ключові слова: ерозивно-виразкові ураження; стресові виразки; Улсепан; пантопразол

Вступ

Особливістю гострих ерозивно-виразкових уражень верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у ранньому післяопераційному періоді є дифузний характер ураження, різноманітність клінічних проявів і зв’язок зі стресовою ситуацією.

Шлунково-кишкові кровотечі з гострих стресових виразок є одними з найбільш небезпечних ускладнень, становлячи залежно від рівня профілактики, за даними різних авторів, від 1 до 12 % після обширних хірургічних втручань [1, 2].

Досліджено фактори ризику, за наявності яких ймовірність виникнення шлунково-кишкової кровотечі, обумовленої стрес-пошкодженням шлунково-кишкового тракту, істотно підвищується. До таких станів, за даними різних авторів, належать: обширні оперативні втручання, сепсис, велика травма або опік (понад 35 % поверхні тіла), дихальна недостатність (гострий респіраторний дистрес-синдром і необхідність штучної вентиляції легень (ШВЛ) понад 48 годин), коагулопатія, печінково-ниркова недостатність, декомпенсація кислотно-лужного стану крові, відсутність ентерального харчування, нещодавня пептична виразка в анамнезі, застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або глюкокортикостероїдів (ГКС), інфекція Helicobacter pylori [3–5].

Встановлено високу значимість віку, алкогольного анамнезу, наявності хронічних хвороб до операції, об’єму інтраопераційної крововтрати, тяжких ускладнень, застосування ГКС у післяопераційному період, НПЗП у доопераційному періоді. Автори рекомендують призначати ефективну профілактичну терапію в післяопераційному періоді пацієнтам із високим ризиком розвитку стресової кровотечі [6].

Відомо, що патофізіологічною основою виникнення ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони є поєднання порушення захисних механізмів бар’єрної функції слизової оболонки та наявності факторів, що вражають слизову оболонку шлунка. Провідну роль у патогенезі стресових виразок відіграють ішемія слизової оболонки шлунка й дванадцятипалої кишки в умовах порушення мікроциркуляції, нерівномірного розподілу кровотоку за рахунок спланхнічної вазоконстрикції, гіповолемії, плазмовтрати й гіпотонії; дисбаланс ренін-ангіотензин-альдостеронової системи в бік симпатоміметичної стресової активації, збільшення продукції адренокортикотропного гормону, кортикостероїдів, катехоламінів, гістаміну, які чинять негативний вплив на захисний бар’єр слизової оболонки шлунка й дванадцятипалої кишки та підсилюють кислотно-пептичну агресію; порушення гастродуоденальної моторики та евакуації (парез шлунка і кишечника, дуоденогастральний рефлюкс) (Mutlu G.M. et al., 2001) [7] (рис. 1).

У нормі захисна система шлунка включає великий спектр механізмів, що забезпечують цілісність слизової оболонки та її стійкість до факторів агресії. Протективні механізми перебувають у тісній взаємодії й регулюються нервовими і гуморальними механізмами за участю нейропептидів і вазоактивних медіаторів.

Протективний бар’єр шлунка має три лінії захисту [8]. Перша включає слиз, шлункову й дуоденальну секрецію бікарбонатів, гідрофобний шар слизової оболонки шлунка й дванадцятипалої кишки. Слиз являє собою водонерозчинний гель, що складається з глікопротеїдів, які тісно прилягають до поверхні епітеліальних клітин. До складу слизу входять імуноглобуліни (IgA), лізоцим, лактоферин та інші компоненти. Шар слизу захищає слизову оболонку від фізичних і хімічних впливів, соляної кислоти й пепсину, від бактерій, вірусів і їх токсинів. Секреція бікарбонатів зменшує агресивні властивості соляної кислоти й підвищує рівень рН захисного шару.

Другу лінію захисту становить епітеліальний бар’єр. Апікальні поверхні покривного шлункового епітелію й міжклітинні з’єднання надзвичайно стійкі до зворотної дифузії іонів водню (Н⁺) завдяки наявності на їх базолатеральних поверхнях двох транспортних систем, що видаляють водневі іони з оболонки. Цілісність даного бар’єра регулюється ендогенними факторами росту. До складу даного бар’єра входять тканинні субстанції, що містять сульфгідрильні групи (глутатіон і тіолвмісні протеїни), які є потужними природними антиоксидантами, а також можуть захоплювати вільні радикали водню й кисню, включно з екзогенними, що надходять зі слиною та їжею. Певну роль у підтриманні другої лінії захисту відіграють компоненти вродженого й адаптаційного імунітету (Toll-подібні рецептори, антибактеріальні пептиди, α- і β-дефензин, IgA тощо), які забезпечують стійкість бар’єра щодо проникнення патогенних бактерій, вірусів і їх токсинів.

Третя лінія захисту включає фізіологічну мікроциркуляцію, що сприяє видаленню іонів водню (Н⁺), забезпечує енергією метаболічні процеси, підтримує першу й другу лінії захисту, а також репаративні процеси в захисному бар’єрі.

Німецькі вчені L. Buendgens та співавт. (2016) запропонували алгоритм профілактики стресової виразки, у якому зазначено, що вона необхідна всім пацієнтам із факторами ризику (рис. 2).

Основними напрямками профілактики й лікування ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони та пов’язаних із ними шлунково-кишкових кровотеч є: корекція гемодинамічних розладів, зниження продукції факторів агресії (соляної кислоти, пепсину), підвищення захисних властивостей слизової оболонки. Надзвичайно важливою складовою є раннє застосування ентерального харчування.

Провідна роль у профілактиці й терапії ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони належить лікарським засобам, що знижують продукцію соляної кислоти й активність пепсину. Найбільш ефективний і безпечний кислотодепресивний ефект мають препарати інгібітори протонної помпи (ІПП), що доведено в результаті порівняння їх з антацидами та Н₂-блокаторами [9].

У результаті численних порівняльних рандомізованих досліджень встановлено перевагу ІПП щодо здатності блокувати продукцію соляної кислоти, пришвидшувати рубцювання виразок та ерозій, знижувати частоту хірургічних втручань і рецидивних кровотеч при пептичних виразках, а також підвищувати ефективність еридикаційної терапії за наявності інфекції Helicobacter pylori [10, 11]. До групи ІПП входять: омепразол, езомепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, які різняться між собою радикалами в піридиновому й бензимідазольному кільцях, а також деякими фармакокінетичними й фармакодинамічними властивостями.

Матеріали та методи

Проаналізовано лікування 58 хворих у період із квітня 2018 р. по жовтень 2018 р., які перебували на стаціонарному лікування у відділі хірургії шлунково-кишкового тракту ДУ «Національного інституту хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова» НАМН України . З них чоловіків — 32, жінок — 26. Серед пацієнтів віком до 25 років було 5 хворих, 25–60 років — 36, понад 60 років — 17. Середній вік хворих становив 53 ± 16 років. Маса тіла 86 ± 16 кг. Усім хворим було виконано оперативне втручання на органах черевної порожнини й проводилась профілактика ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони у зв’язку з наявністю факторів ризику. 38 (65,5 %) хворих мали 1 фактор ризику (прийом НПЗП), 20 (34,5 %) мали 2 і більше фактори ризику (прийом НПЗП, наявність ерозивної гастродуоденопатії чи виразки в анамнезі, прийом ГКС тощо).

У випадковому порядку сформовано 2 групи пацієнтів по 29 осіб, у кожній групі було по 19 осіб , які мали 1 фактор ризику, і по 10 осіб, які мали 2 і більше фактори ризику.

Для профілактики розвитку ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони в пацієнтів І групи використовувався Улсепан (пантопразол) внутрішньовенно по 40 мг кожні 12 годин, у пацієнтів ІІ групи — омепразол внутрішньовенно по 20 мг кожні 12 годин у післяопераційному періоді. Після стабілізації стану й відновлення ентерального харчування профілактика проводилась відповідними препаратами в пероральній формі. Також проводилось парентеральне введення ІПП у пацієнтів І групи — Улсепан (пантопразол) внутрішньовенно по 40 мг, у пацієнтів ІІ групи — омепразол внутрішньовенно по 20 мг під час анестезії, у тому числі з метою профілактики кислотоаспіраційного синдрому [12].

Критерії виключення з дослідження: прийом протягом останніх 4 тижнів до початку обстеження антибіотиків, препаратів вісмуту, інгібіторів протонної помпи, блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів, наявність запальних або ерозивно-виразкових змін слизової оболонки шлунка чи дванадцятипалої кишки.

Усім хворим проводилось комплексне обстеження, що включало збір анамнезу, фізикальне обстеження, лабораторну діагностику, а також інструментальну діагностику відповідно до хірургічної патології. Усім хворим у передопераційному періоді проведено фіброезофагогастродуоденоскопію (ФЕГДС), за результатами якої запальних або ерозивно-виразкових змін слизової оболонки шлунка чи дванадцятипалої кишки не виявлено.

Для оцінки ефективності профілактики ерозивно-виразкових ускладнень гастродуоденальної зони в ранньому післяопераційному періоді в усіх хворих проводилась оцінка загального стану, наявності скарг відчуття дискомфорту в епігастрії, наявність печії), оцінка лабораторних показників крові. Хворим, які мали 2 і більше факторів ризику в анамнезі, у І та ІІ групі проводились ФЕГДС і добовий PH-моніторинг на 5–6-ту добу після операції.

Результати

Середня тривалість перебування в стаціонарі становила 8 діб.

Летальних випадків не було. Ускладнення зі сторони операційної рани (післяопераційна серома) відмічено у 2 (3,4 %) хворих, гематома післяопераційної рани — в 1 (1,7 %) хворого. Ускладнення були ліквідовані консервативно.

Ознак гострих ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони та шлунково-кишкової кровотечі в ранньому післяопераційному періоді не спостерігалось.

Тривалість спостереження за РН становила 22,0 ± 1,5 год у 20 пацієнтів. За результатами добового PH-моніторингу на 5–6-ту післяопераційну добу пацієнтів І і ІІ групи, які мали понад 2 фактори ризику, виявлено більшу ефективність кислоторегуляції в І групі. Середнє значення рН у І групі становило 6,5 ± 1,2, у ІІ групі — 5,9 ± 1,6 (табл. 1, рис. 3).

Таблиця 1

При 24-годинному моніторуванні рН одним із показників ефективності антисекреторної терапії є загальний час, при якому рН > 4,0. У І групі він становив 88 % від часу спостереження, в ІІ групі — 76 % від часу спостереження (табл. 1, рис. 4).

Потребує подальшого вивчення показник варіабельності значень рН, а також вивчення взаємозв’язку клінічного стану хворого, частоти розвитку шлунково-кишкових кровотеч і загального часу, протягом якого рН всередині шлунка < 4,0. У дослідженнях in vitro показано, що утворення кров’яного згустку відбувається ефективніше, а його розчинення протеолітичними ферментами сповільнюється за умови високих значень рН [13, 14]. Пепсин розчиняє тромби, що знаходяться на поверхні кратера виразки, і його активність є рН-залежною [15]. Крім того, in vitro функція тромбоцитів суттєво порушується при знижені рівня рН [16].

При плановій ФЕГДС у пацієнтів І групи патології не виявлено, в 1 (10 %) пацієнта ІІ групи виявлено ерозивну гастродуоденопатію. Це доводить кращу клінічну ефективність препарату Улсепан (пантопразол)

Обговорення

Улсепан (пантопразол) на відміну від омепразолу не акумулюється в організмі після прийому повторних доз. Так, після внутрішньовенного введення Улсепану в дозі 40 мг/добу протягом 5 днів виявилося, що показники фармакокінетики відповідають таким, що отримані після його однократного внутрішньовенного введення. При цьому встановлено, що площа під кривою «концентрація — час» (Area under Curve — AUC) становила 535 мг/год/л, максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) — 526 мг/л, період напіввиведення (t_1/2) — 111 години. При фармакокінетичних дослідженнях пантопразолу при пероральному прийомі в дозах від 10 до 80 мг і внутрішньовенному введенні в дозі 240 мг його концентрація в сироватці/плазмі крові мала лінійний характер. Ці властивості істотно відрізняють Улсепан від омепразолу, при підвищенні дози якого в тому ж діапазоні площа під кривою AUC змінюється непропорційно, t_1/2 збільшується вже після однократного внутрішньовенного введення [17–19].

Важливою характеристикою препарату Улсепан, що робить його лікарським засобом вибору в терапії ерозивно-виразкових уражень верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, є відсутність необхідності корекції дози у хворих похилого віку, а також при наявності в пацієнтів ниркової й печінкової недостатності [20].

Відмінності фармакокінетики різних ІПП обумовлені особливостями їх взаємодії із системою цитохрому Р450.

При виборі ІПП у клінічному аспекті, крім кислотодепресивного ефекту, важливими є такі властивості препаратів: низький рівень взаємодії з іншими лікарськими засобами, відсутність кумулятивного ефекту при тривалому застосуванні, а також наявність лікарських форм для парентерального введення й ентерального застосування, необхідних для профілактики й терапії ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони й шлунково-кишкових кровотеч. Пантопразол (Улсепан) відзначається значно меншим рівнем лікарської взаємодії порівняно з іншими ІПП. Так, у ряді клінічних досліджень показано, що Улсепан не взаємодіє з антацидними засобами, антипірином, кофеїном, оральними контрацептивами, етанолом, глібенкламідом, метопрололом, амоксициліном, кларитроміцином, диклофенаком, напроксеном, карбамазепіном, дигоксином, ніфедипіном, варфарином тощо, що дозволяє використовувати його в комплексному лікуванні й профілактиці ерозивно-виразкових уражень у періопераційному й післяопераційному періоді [20].

У зв’язку з різними фармакокінетичними й фармакодинамічними особливостями ІПП (наприклад, максимальний кислотодепресивний ефект досягається при використанні Улсепану після першої дози, а омепразолу — на 7-у добу) необхідно пролонгувати пероральну терапію препаратом Улсепан. Тривалість лікування і добова доза ІПП визначаються індивідуально залежно від клінічної картини захворювання та стану слизової оболонки шлунка. У середньому для рубцювання стресових ерозивно-виразкових уражень потрібен 4-тижневий курс терапії ІПП.

За результатами дослідження пантопразол показав кращі результати в профілактиці стресових ерозивно-виразкових уражень верхніх відділів ШКТ.

Таким чином, препарат Улсепан (ІПП пантопразол) має низку переваг порівняно з іншими ІПП, а саме:

• це єдиний ІПП, який зв’язується з цистеїном 822 протонної помпи і внаслідок цього має найбільш довготривале й стійке інгібування секреції соляної кислоти;
• має найбільшу рН-селективність серед ІПП, що забезпечує добру переносимість і найменшу кількість побічних ефектів;
• низька взаємодія з цитохромом Р450 і відсутність клінічно значущої взаємодії лікарських засобів, що дає безпечну та гарантовану терапію;
• має постійну лінійну передбачувану фармакокінетику. При подвоєнні дози ІПП, що мають нелінійну фармакокінетику, їх концентрація в сироватці крові буде або нижчою, або вищою за очікувану, вона непередбачувана. Це може вплинути на безпеку використання препарату;
• відсутність необхідності корекції дози у пацієнтів похилого віку, а також при наявності у пацієнтів ниркової та печінкової недостатності;
• ефективність препарату не залежить від прийому їжі.

Висновки

За наявності у хворого факторів ризику розвитку стресових ерозивно-виразкових уражень верхніх відділів шлунково-кишкового тракту провідне місце у профілактиці таких станів займає група інгібіторів протонної помпи. Пантопразол — представник групи інгібіторів протонної помпи з доведеною ефективністю та перевагами порівняно з іншими препаратами цієї групи. Не має значущої взаємодії з лікарськими засобами, що дозволяє застосовувати його комбінації з препаратами, які використовуються в лікуванні пацієнтів хірургічного профілю.

Застосування препарату Улсепан (пантопразол) було ефективним у профілактиці ерозивно-виразкових ускладнень гастродуоденальної зони в ранньому післяопераційному періоді.

Список літератури

1. Constantin V.D., Paun S., Ciofoaia W., Budu V., Socea B. Multimodal management of upper gastrointestinal blee ding caused by stress gastropathy // J. Gastrointestin. Lіver Dis. — 2009 Sep. — 18(3). — 279-84.
2. Гельфанд А.Н., Мартынов В.А., Гурьянов В.А., Шипилова О.С. Профилактика стресс-повреждений желудочнокишечного тракта у больных в критических состояниях // Consilium Medicum. — 2005. — № 6. — 16-20.
3. Cook D., Guyatt G. Prophylaxis against Upper Gastrointestinal Bleeding in Hospitalized Patients // N. Engl. J. Med. — 2018 Jun 28. — 378(26). — 2506-2516. doi: 10.1056/NEJMra1605507.
4. Fiddian-Green R.G., McGough E., Pittenger G., Rothman E. Predictive value of intramural pH and other risk factors for massive bleeding from stress ulceration // Gastroenterology. — 1983. — 85(3). — 613-620.
5. Knight A., Bihari D., Tinker J. Stress ulceration in the critically ill patient // Br. J. Hosp. Med. — 1985. — 33(4). — 216-219.
6. Chen C., Shi Y., Zhang X.P., Zhang P.D. Risk factors associated with stress ulcer bleeding in postoperative rectal cancer patients // Chin. J. Gastrointest. Surg. — 2012. — 12. — 1277-1281.
7. Mutlu G.M., Mutlu E.A., Factor P. GI complications in patients receiving mechanical ventilation // Chest. — 2001. — 119. — 1222-1241.
8. Powell D.W. Barrier function of epithelia // American Journal of Physiology. — 1981. Осt. DOI: 10.1152/ ajpgi.1981.241.4.G275.
9. Ritchie W.P. Prostaglandins: A surgeon’s perspective // Dig. Dis. Sci. — 1986. — 31. — S. 32-4.
10. Wedemeyer R.S., Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update // Drug Saf. — 2014 Apr. — 37(4). — 201-11. doi: 10.1007/s40264-014-0144-0.
11. Захарова Н.В. Ингибиторы протонной помпы с позиции эффективности и безопасности // Врач. — 2013. — T. 10. — С. 10-13.
12. Bliesath H., Huber R., Hartmann M., Lühmann R., Wurst W. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new H+/K(+)-ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 1996 May. — 34 (Suppl. 1). — S18-24.
13. Dammann H.G., Burkhardt F. Pantoprazole versus omeprazole: influence on meal-stimulated gastric acid secretion // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. — 11(11). — 1277-82.
14. Geus W.P., Mathot R.A., Mulder P.G. Pharmacodynamics and kinetics of omeprazole MUPS 20 mg and pantoprazole 40 mg during repeated oral administration in Helicobacter pylorinegative subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — 14(8). — 1057-64.
15. Allen M.E., Kopp B.J., Erstad B.L. Stress ulcer prophylaxis in the postoperative period // Am. J. Health-System Pharm. — 2004 March. — 6. — 588-596.
16. Hartmann M., Ehrlich A., Fuder H., Lühmann R., Emeklibas S., Timmer W., Wurst W., Lücker P.W. Equipotent inhibition of gastric acid secretion by equal doses of oral or intravenous pantoprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1998. — 12(10). — 1027-32.
17. Morris J., Karlstadt R., Blatcher D. et al. Intermittent intravenous pantoprazole rapidly achieves and maintains gastric pH > 40 compared with continuous infusion H2-receptor antagonist in intensive care unit patients // Crit. Care Med. — 2001. — 29. — A147.
18. Huber R., Hartmann M., Bliesath H. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 1996. — 34(5). — 185-94.
19. Andersson T., Cederberg C., Heggelund A. The pharmacokinetics of single and repeated once daily dose of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric coated granules // Drug Invest. — 1991. — 3. — 45-52.
20. Leontiadis G.I., Sharma V.K., Howden C.W. Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010 May 12. — 5. — CD002094. doi: 10.1002/14651858.CD002094.pub4.
21. Brzozowski T., Magierowska K., Magierowski M., PtakBelowska A., Pajdo R., Kwiecien S., Olszanecki R., Korbut R. Recent Advances in the Gastric Mucosal Protection Against Stress-induced Gastric Lesions. Importance of Renin-angiotensin Vasoactive Metabolites, Gaseous Mediators and Appetite Peptides // Curr. Pharm. Des. — 2017. — 23(27). — 3910-3922. doi: 10.2174/1381612823666170220160222.
22. Whittle B.J.R., Gustavsson S., Kumar D., Graham D.Y. Protective mechanisms of the gastric mucosa. — Edinburgh, London, Madrid: Churchill Livingstone, 1992. — 81-101.
23. Яковенко Е.П., Яковенко А.В. Виразки, патогенетичні підходи до терапії // Фараматека. — 2008. — № 6. — S. 62-67.
24. Buendgens L., Koch A., Tacke F. Prevention of stressrelated ulcer bleeding at the intensive care unit: Risks and benefits of stress ulcer prophylaxis // World J. Crit. Care Med. — 2016 Feb 4. — 5(1). — 57-64. doi: 10.5492/wjccm.v5.i1.57